Thursday, 09 18th

Last updateWed, 05 Feb 2014 1pm

INR

Informatii generale

Timpul  de protrombina (PT) evalueaza activitatea factorilor  implicati pe calea ”extrinseca” si “comuna” a coagularii : FVII-proconvertina, FX-factorul Stuart-Prower, FV-proaccelerina, FII-protrombina si FI-fibrinogenul.

Factorii coagularii II, VII, IX si X sunt sintetizati in ficat sub forma inactiva (PIVKA). Aceste proteine (alaturi de proteinele C, S si Z) au in comun reziduurile unice de acid ?-glutamil carboxilic (Gla) la capatul N-terminal al moleculei, care necesita prezenta vitaminei K pentru sinteza si care sunt esentiale pentru legarea calciului, servind ca punte pentru legarea proteinei la suprafata fosfolipidica, respectiv pentru a fi functionale.

Ca urmare PT evalueaza atat activitatea factorilor de coagulare  dependenti de vitamina K (mai putin FIX), a factorului V si a fibrinogenului, cat si functia de sinteza proteica a ficatului, cu implicatii diagnostice si terapeutice.

In vivo, principala cale de initiere a coagularii sangelui este sistemul extrinsec, care include componente din sange si elementele vasculare, initierea coagularii survenind cand factorul tisular (FT) este legat de FVIIa. Complexul enzimatic FVIIa-FT activeaza atat FIX cat si FX, FX fiind un substrat mai eficient. FXa interactioneaza cu cofactorul sau FVa pentru a forma complexul protrombinazic, suficient pentru a genera o foarte mica cantitate de trombina in vecinatatea celulelor care exprima FT.

In vitro, PT masoara timpul scurs intre adaugarea unei mixturi standardizate de tromboplastina tisulara si calciu la o plasma anticoagulata cu citrat, saraca in trombocite si detectia formarii cheagului, reprezentand polimerizarea fibrinei, rezultate in urma actiunii trombinei.

Tromboplastina tisulara este o mixtura de vezicule fosfolipidice si factor tisular. Factorul tisular fiind absent din plasma normala, acesta trebuie furnizat dintr-o sursa externa si astfel cascada reactiilor enzimatice declansate in PT este cunoscuta sub denumirea de “calea extrinseca”. In mod traditional tromboplastina tisulara era obtinuta din extract de tesut animal (creier, placenta, plaman), dar astazi sunt disponibile mixturi de factor tisular uman recombinant si fosfolipide purificate, care permit prepararea de tromboplastine bine definite, prezentand avantajul lipsei de contaminare cu factori de coagulare (care pot fi gasiti in factorul tisular extras din alte surse), servind astfel cresterii sensibilitatii PT pentru deficientele factorilor de coagulare.

Cantitatea minima de trombina generata prin activarea de catre factorul tisular a caii extrinseci este suficienta pentru a produce rapid un cheag detectabil in testul pentru PT. Generarea amplificata de trombina asociata cu faza a doua a coagularii nu este necesara pentru a produce un PT normal. Astfel se explica faptul ca deficiente ale factorilor caii intrinseci VIII, IX si XI (precum si ale FXII si FXIII) nu produc prelungirea PT. Coagularea fiziologica necesita faza a doua, exploziva a generarii trombinei, dar formarea cheagului in PT nu.

Un PT prelungit indica deficienta unuia sau mai multor factori de coagulare (I, II, V, VII, X) sau prezenta unui inhibitor.

Recomandari pentru efectuarea testului

• PT este testul cel mai comun utilizat pentru monitorizarea terapiei anticoagulante orale (warfarina), acesta fiind sensibil la trei din cei patru factori de coagulare dependenti de vitamina K;

• screeningul deficientelor congenitale sau dobandite ale factorilor II, V, VII, X si fibrinogenului;

• disfibrinogenemii;

• prezenta inhibitorilor fata de factorii de coagulare;

• deficit de vitamina K;

• monitorizarea functiei de sinteza proteica a ficatului;

• screeningul preoperator al hemostazei.

Pregatire pacient - à jeun (pe nemancate).

Specimen recoltat - sange venos.

Recipient de recoltare – vacutainer cu citrat de Na 0.105M (raport citrat de sodiu – sange=1/9).

Presiunea realizata de garou trebuie sa fie intre valoarea presiunii sistolice si cea a presiunii diastolice si nu trebuie sa depaseasca 1 minut. Daca punctia venoasa a esuat, o noua tentativa pe aceeasi vena nu se poate face decat dupa 10 minute.

Cantitate recoltata - cat permite vacuumul; pentru a preveni coagularea partiala a probei se va asigura amestecul corect al sangelui cu anticoagulantul, prin miscari de inversiune a tubului (5-6 inversiuni blande).

Cauze de respingere a probei - vacutainer care nu este plin (cel putin 90%); proba hemolizata sau coagulata, proba recoltata in alt tub decat cu citrat .

Prelucrare necesara dupa recoltare - centrifugare

Stabilitate proba - proba este stabila 8 ore la temperatura camerei (dupa 8 ore incepe inactivarea factorilor V si VIII); plasma separata este stabila 3 saptamani la -20ºC; >1 an la –70ºC. Inaintea analizarii probele congelate trebuie dezghetate rapid in 3-5 min la 37ºC. Dezghetarea la temperaturi mai mici poate produce crioprecipitare.

Metoda coagulometrica.

Exprimarea rezultatelor

– ca timp de coagulare – in secunde;

– ca procent (%) din activitatea normala = activitatea protrombinica (AP); domeniul masurabil = 10-100%;

– ca raport protrombinic (PR=PT pacient in sec/PT plasma normala in sec);

- ca INR (International Normalized Ratio).

Numeroase studii internationale au aratat ca in faza stabila a terapiei cu anticoagulante orale (ACO) rezultatele pot varia semnificativ in functie de tesutul de origine a tromboplastinei cat si de instrumentul folosit pentru determinarea acestora. Pentru a rezolva aceasta problema, Organizatia Mondiala a Sanatatii a introdus din 1982 o procedura internationala standardizata de validare a tromboplastinelor. Rezultatele obtinute prin aceasta procedura, in timpul unui tratament anticoagulant stabilizat, nu depind de reactivul folosit. Astfel raportul protrombinic este convertit in INR (International Normalized Ratio) conform formulei:

INR = (PTpacient/PTplasma normala)^ISI

ISI = indice international de sensibilitate (International Sensitivity Index) a tromboplastinei folosite, calculat in raport cu tromboplastina de referinta pentru care ISI=1. Valorile ISI ale tromboplastinelor folosite in lume variaza intre 1 si 3 si sunt stabilite de producatori pentru fiecare lot de reactivi. Cu cat valoarea ISI este mai apropiata de 1, cu atat sensibilitatea reactivului la terapia cu ACO este mai mare.

! INR este util numai pentru pacientii cu terapie anticoagulanta orala stabila si nu are nici o valoare pentru diagnosticul sau tratamentul celor cu PT prelungit din alte motive.

INR are acuratete mai mica atunci cand este utilizat la debutul tratamentului cu ACO. Totusi acesta este mai de incredere decat raportul PT neconvertit si se recomanda a fi folosit atat  la initierea cat si intimpul tratamentului de intretinere cu ACO.

 

Valori de referinta

normal, activitatea de protrombina > 70%; valorile > 100% nu prezinta semnificatie clinica.

interval terapeutic:

INR=2.0–3.0 (2.5): pentru majoritatea situatiilor clinice: profilaxia si tratamentul trombozei venoase; tratamentul embolismului pulmonar; profilaxia emboliei sistemice la pacientii cu fibrilatie atriala, infarct miocardic (daca se asociaza aspirina), boala valvulara mitrala reumatica, prolaps de valva mitrala, calcficare inelara mitrala, trombus mobil de arc aortic, valve cardiace biologice sau proteze mecanice bivalvulare aortice; chirurgia soldului si genunchiului; tromboza de sinus venos; sindrom antifosfolipidic.

INR=2.5-3.5 (3.0): valve cardiace mecanice, episoade tromboembolice repetate la pacienti anticoagulati cu INR terapeutic.

INR=3.0-4.0 (3.5): infarct miocardic, pacienti cu tromboza remisa de proteza valvulara mecanica aortica.

INR=3.5-4.5 (4.0): pacienti cu tromboza remisa de proteza valvulara mecanica mitrala.

INR=1.5-1.9: pacienti cu un prim episod neprovocat de tromboza venoasa profunda sau embolism pulmonar, dupa primele 3 luni de tratament, in cazul in care nu este posibila testarea INR la interval de 4 saptamani pentru monitorizarea tratamentului; preventia primara a infarctului miocardic la pacienti cu risc crescut.

Tratament anticoagulant-control de laborator

Efectul anticoagulant se stabilizeaza la 4-5 zile de la initierea tratamentului. Conform recomandarilor ACCP, monitorizarea PT/INR trebuie sa inceapa dupa primele 2-3 doze de anticoagulant oral si PT trebuie masurat zilnic pana cand rezultatele PT/INR se stabilizeaza in intervalul terapeutic. Cand este necesar un efect anticoagulant rapid, heparina sau heparina cu greutate moleculara mica trebuie administrate concomitent, iar suprapunerea cu ACO dureaza pana cand INR a fost in intervalul terapeutic 2 zile consecutiv. Frecventa determinarilor ulterioare este stabilita de catre medic in functie de complianta pacientului si raspunsul la tratament. Dupa obtinerea unei doze stabile se recomanda monitorizarea la un interval nu mai mare de 4 saptamani. Frecventa determinarilor trebuie crescuta de cate ori se introduc sau se intrerup medicamente care ar putea influenta eficienta anticoagularii.

Se recomanda ca o singura metoda de laborator sa fie utilizata pentru monitorizarea tratamentului fiecarui pacient in parte.

Valori critice: INR>6 – risc hemoragic (mai ales la pacientii cu boli gastro-intestinale, HTA, boli renale, cerebro-vasculare, tratament antiagregant, alte medicamente potentiatoare).

Interpretarea rezultatelor

PT prelungit (AP scazuta): tratament cu anticoagulante orale, deficit congenital sau dobandit de factori II, V, VII, X, deficit de vitamina K la nou nascuti, diateze hemoragice la nou nascuti, afectiuni hepatice, obstructie biliara, tulburari de absorbtie intestinala a grasimilor (de ex.: sprue, boala celiaca, diaree cronica), malnutritie, CID, sindrom Zollinger-Ellison, hipofibrinogenemie (fibrinogen <60mg/dL), disfibrinogenemie, prezenta de anticoagulanti circulanti (inhibitorii specifici fata de factorii caii extrinseci sunt foarte rari), unii pacienti cu anticoagulant lupic cu Ac care leaga si cresc clearence-ul FII, amiloidoza (prin niveluri scazute de FX).

Limite si interferente

- Calitatea punctiei venoase: manevrele traumatice care duc la eliberarea de tromboplastina tisulara si vacutainerele recoltate insuficient, prin modificarea raportului sange-citrat, au ca rezultat scurtarea PT.

- La valori ale hematocritului peste 55% concentratia plasmatica de citrat este anormal de mare si volumul de anticoagulant/sange trebuie ajustat luand in considerare alterarea volumului plasmatic.Volumul de sange care trebuie adaugat (la 0.5 mL de citrat 0.109 mol/L) poate fi calculat conform formulei: [60/(100 - hematocrit)] x 4.5.

-  Mentinerea prelungita a plasmei la 4-8ºC poate produce activarea la rece cu cresterea activitatii factorului VII, scurtand PT.

-  Recoltarea probei pe cateter venos periferic sau central  pe care a fost administrata solutie hipertona de NaCl va prelungi PT si APTT (la adulti trebuie indepartati primii 5-10 mL sange pentru a preveni contaminarea sau dilutia cu alte fluide).

-  Prezenta in proba a produsilor de degradare a fibrinei  duce la prelungirea PT.

-  Nivel crescut de antitrombina sau prezenta anticoagulantilor antitrombinici (hirudin, argatroban) pot prelungi PT. De asemenea anticoagulantii lupici pot afecta PT nereflectand nivelul real de anticoagulare.

Acesti pacienti pot fi monitorizati pentru eficacitatea warfarinei cu un test cromogenic pentru FX care nu este afectat de anticoagulantii lupici sau inhibitorii trombinei.

- PT variaza in privinta sensibilitatii la activitatea factorilor de coagulare, fiind mai sensibil la deficiente ale FVII si FX, decat la deficiente ale FII si fibrinogenului.

- PT poate sa nu fie sensibil la deficiente usoare ale factorilor de coagulare, acesta fiind de obicei prelungit daca nivelul factorului respectiv este <10% din valoarea normala.

- Activitatea FV poate fi cu 10-20% mai mica in specimenele de plasma congelate-dezghetate decat in cele proaspete, chiar in conditii optime de procesare si transport, astfel PT putand fi usor prelungit.

- Plasma congelata transportata pe gheata carbonica in containere inchise poate prezenta o falsa prelungire a PT datorita acidifierii plasmei prin absorbtia de CO2; expunerea plasmei dezghetate la aerul atmosferic pentru cateva minute de obicei elimina acest efect.

• Medicamente si alti factori de influenta:

In tabel sunt mentionate medicamente si alimente care interfera cu warfarina clasificate dupa nivelul dovezilor sustinatoare si dupa directia de interactiune (dupa Holbrook s.a.).

Nivel de influenta

Antiinfectioase

Cardiovasculare

Analgezice,

antiinflamatoare,

imunomodulatoare

Medicamente SNC

Medicamente GI si alimente

Alte medicamente

Potentiatoare

Foarte probabile

Ciprofloxacin

Cotrimoxazol

Eritromicina

Fluconazol

Izoniazida

Metronidazol

Miconazol

(incl. sup.

vag.)

Voriconazol

Amiodarona

Clofibrat

Diltiazem

Fenofibrat

Propafenona

Propranolol

Sulfinpirazona

Fenilbutazona

Piroxicam

Alcool (daca

exista boala

hepatica

concomitenta)

Citalopram

Entacapona

Sertralin

Cimetidina

Ulei de peste

Mango

Omeprazol

Steroizi

anabolizanti

Zileuton

 

Probabile

Amozicilina/

clavulanat

Azitromicina

Claritromicina

Itraconazol

Levofloxacin

Ritonavir

Tetraciclina

Aspirina

Fluvastatin

Chinidina

Ropinirol

Simvastatin

Acetaminofen

Aspirina

Celecoxib

Dextropropoxifen

Interferon

Tramadol

Disulfiram

Cloral hidrat

Fluvoxamin

Fenitoin (bifazic cu inhibitie tardiva)

Grapefruit

Fluorouracil

Gemcitabina

Levamisol/

fluorouracil

Paclitaxel

Tamoxifen

Tolterodin

Posibile

Amoxicilina

Cloramfenicol

Gatifloxacin

Miconazol

(gel local)

Acid nalidixic

Norfloxacin

Ofloxacin

Saquinavir

Terbinafina

Disopiramida

Gemfibrozil

Metolazona

Celecoxib

Indometacin

Leflunomid

Propoxifen

Rofecoxib

Sulindac

Tolmetin

Salicilati topic

Felbamat

Orlistat

Acarboza

Ciclofosfamida/

metotrexat/

fluorouracil

Curbicin

Danazol

Ifosfamida

Trastuzumab

Foarte improbabile

Cefamandol

Cefazolin

Sulfisoxazol

Bezafibrat

Heparina

Levamisol

Metilprednisolon

Nabumetona

Fluoxetin/

diazepam

Quetiapin

Etopozid/

carboplatin

Levonorgestrel

Inhibitoare

Foarte probabile

Griseofulvina

Nafcilina

Ribavirina

Rifampicina

Colestiramina

Mesalamina

Barbiturice

Carbamazepina

Alimente cu

continut cres-

cut de vitami-

na K (legume

verzi)/nutritie

enterala

Avocado

(cantitati

mari)

Mercaptopurina

Probabile

Dicloxacilina

Ritonavir

Bosentan

Azatioprina

Cloradiazepozid

Lapte de soia

Sucralfat

Terapie

chelatoare

Vaccin

antigripal

Suplimente

multivitaminice

Raloxifen

HCL

Posibile

Terbinafina

Telmisatran

Sulfasalazina

Sushi cu fructe de mare

Ciclosporina

Etetrinat

Ubidicaremon

Foarte improbabile

Cloxacilina

Natcilina/

dicloxacilina

Teicoplanina

Furosemid

Propofol

 

Alte medicamente potentiatoare: cefalosporine de generatia a doua si a treia, hormoni tiroidieni, salicilati >1.5 g/zi, sulfonamide.

! Efectul de potentare este mai accentuat la varstnici, in cazuri de malnutritie, malabsortie, cancer, febra, hipertiroidie, boli hepatice, biliare, insuficienta cardiaca congestiva, consumul de alcool pe termen lung.

Conditiile asociate cu deshidratare, hipotiroidie, sindrom nefrotic favorizeaza efectul antagonist.

facebook

Suntem pe Facebook

Un Like sau un Comment ne ajuta sa fim mai buni!